カレントテラピー　37-1　サンプル page 20/32

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カレントテラピー　37-1　サンプル

74 Current Therapy 2019 Vol.37 No.174ド-1（GLP -1）はグルコース濃度依存的に膵β細胞よりインスリンを分泌させるほか，グルカゴン分泌を抑制する．GLP-1アナログであるリラグルチドを使用したRCTが行われ，肝生検で診断されたNASHに対してリラグルチド48週の投与により肝の炎症，線維化の進行がいずれも抑制されたことが報告された10）．しかし，米国のガイダンスでは，NASHに対するGLP-1受容体作動薬使用は現時点では時期尚早であるとしており，欧州ガイドラインでも有効性を示した研究を記載するにとどめている．本邦のガイドラインには記載がなく，今後の更なるデータの蓄積を待ちたい．4　HMG-CoA還元酵素阻害薬コレステロールの合成はほぼすべての細胞で行われるが，肝での合成が最も多く，1日に800～1,000mgが合成される．これは生体内で新しく合成，吸収されるコレステロールの約80％に相当する．スタチンはアセチルCoAより生成されたHMG-CoAよりメバロン酸を合成するHMG-CoA還元酵素を阻害する．スタチンは血清脂質を低下させるだけではなく，ALT値を改善することが報告されている．しかし，組織学的所見の改善を示した研究は少なく，いまだ少数例のケースシリーズにとどまる11）．このため本邦のガイドラインではNASHに対するスタチンの効果はエビデンスが不十分であり，高コレステロール血症を伴うNAFLD/NASHにおいてのみ投与することを提案している．欧州のガイドラインでもスタチンはNAFLD患者にも肝毒性を増加することなく安全に使用でき，肝酵素を低下させる可能性があるという記載にとどめている．米国のガイダンスにはHMG-CoA還元酵素阻害薬に関する記載はない．5　エゼチミブエゼチミブは小腸粘膜におけるコレステロールトランスポーターであるNiemann-Pick C1 like 1 protein（NPC1L1）を阻害することによりコレステロール吸収を抑制し，肝臓へのコレステロール運搬量とカイロミクロン産生量を減少させる．スタチン使用時にはNPC1L1の発現が増加するため，コントロール不十分なときにはエゼチミブ追加が有効とされる．これらの作用機序からNASHへの効果が期待され，エゼチミブ投与により組織学的改善を認めた研究結果が報告されている12）．このため本邦ガイドラインでは脂質異常症を有するNAFLD/NASHでの投与が提案されている．しかし，有効性を否定する報告もなされており13），欧米のガイドラインでは推奨する記載はない．6　アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤（ARB）NASHにおける肝線維化には活性化した星細胞によるコラーゲン生成が大きく関与している．星細胞にはアンジオテンシンⅡ受容体があり，アンジオテンシンが結合することによりTGF -βを産生し，産生されたTGF -βにより星細胞はさらに活性化し，コラーゲンを産生し線維化が進行する．また，NASH患者の約70％が高血圧を合併していることが知られている．これらのことから2004年にロサルタンが軽度高血圧を合併したNASH患者の血液生化学検査，肝組織像を改善するというパイロットスタディの結果が報告された14）．また2009年にはテルミサルタンとバルサルタンによるRCTが公表され15），軽度から中等度の高血圧を合併したNASH患者にテルミサルタン，バルサルタン投与でいずれもALTの改善を認め，組織学的改善はテルミサルタン投与群のほうがより顕著であったという結果が報告された．これらの結果を踏まえて，本邦ガイドラインでは高血圧を有するNASH患者でALT，肝組織像の改善を目的としたARBの投与が提案されている．しかし，ARBの高血圧患者への有効性，安全性は高いものの，NASHへの投与の根拠となる臨床研究はいずれもサンプルサイズが小さく，研究期間も短期であるためエビデンスレベルはCであり，欧米いずれのガイドラインにもARBに関する記載はない．今後のより大規模で長期にわたる研究結果に期待したい．7　ビタミンEスーパーオキシドやヒドロキシルラジカルのような不対電子をもつ分子や原子はフリーラジカルと呼ばれる．さまざまな要因によって細胞内に生じたフリーラジカルは，生体膜，核酸，蛋白，生体内活性因子などに種々の障害を与え，膜脂質の過酸化反応，DNA損傷，蛋白変性などを引き起こす．これらフ