カレントテラピー　36-9　サンプル page 24/28

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カレントテラピー　36-9　サンプル

Current Therapy 2018 Vol.36 No.9 79Key words911BCR-ABL遺伝子のkinase domain変異に対する薬剤開発近畿大学医学部附属病院臨床研究センター講師　平瀨主税慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia：CML）の治療成績は，BCR -ABLチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinaseinhibitor：TKI）であるイマチニブの登場により，飛躍的に改善したが，一部の症例はイマチニブ抵抗性を示す．このような症例の約60％において，BCR -ABLのキナーゼ領域に60種類以上にも及ぶ点突然変異が検出されている．これらの点突然変異は，イマチニブのABLキナーゼ内のATP結合部位への結合を妨げることで，イマチニブ抵抗性の原因となる．この問題を解決するため，本邦では2009年1月に第二世代のTKIが登場した．ニロチニブは，イマチニブに比べATP結合ポケットにより適合した構造を有し，in vitroでイマチニブの約30倍のBCR -ABL阻害効果を示す．ニロチニブに特徴的な副作用として，心筋梗塞，脳梗塞，末梢動脈閉塞性疾患（peripheral arterial occlusive disease：PAOD）などの心血管閉塞事象，高血糖がある．ダサチニブは，ABLキナーゼの活性型および不活性型のいずれにも結合可能で，invitroでイマチニブの約300倍のBCR -ABL阻害効果を示す．BCR-ABLのみならずSRCファミリーキナーゼ（SRC，LCK等），c -KITなどを阻害する．ダサチニブに特徴的な副作用として，胸水貯留，肺高血圧症がある．ボスチニブは，ダサチニブと同様にABL/SRCの両キナーゼを阻害する第二世代TKIで2014年9月に「前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病」に対して承認された．上記の第二世代TKIはいずれもT315I変異を除くBCR -ABL点突然変異の多くに抑制効果を示すが，その阻害プロファイルは異なっており，認められた点突然変異に応じて使い分けられる．第二世代TKIに抵抗性のT315I変異を克服するためポナチニブが開発された．ポナチニブは，側鎖に炭素間三重結合を有し，活性部位への結合阻害が生じにくい設計で，T315I変異体を含むほぼすべてのBCR -ABL点突然変異を抑制する．2012年12月に米国で，その後，欧州でも承認されたが，米国において重篤な血管閉塞性事象（心筋梗塞，脳梗塞，静脈血栓塞栓症等）が報告され，一時販売が中止された．その後，安全性確保のための対策を行うことで販売が再開され，本邦でも2016年9月に承認されたが，当該事象の発現に留意しなければならない．