カレントテラピー　36-11　サンプル page 21/34

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カレントテラピー　36-11　サンプル

80 Current Therapy 2018 Vol.36 No.111120起こされることから，主に，単球/マクロファージや樹状細胞，CD4陽性T細胞の活性化を抑えることで動脈硬化の進展を制御する研究を進めてきた．2009年に，動脈硬化モデルマウス（アポリポ蛋白E遺伝子欠損マウス）に少量抗CD3抗体を経口投与すると腸間膜リンパ節においてCD4陽性制御性T細胞が増加し動脈硬化巣の大きさが減少したことを報告し14），翌2010年には，活性型ビタミンD3の経口投与が腸管において制御性T細胞と免疫寛容性樹状細胞の存在比率を増加させ動脈硬化を抑制したことを明らかとした15）．腸管免疫修飾により動脈硬化が予防可能であることを報告したこれらの結果を基盤とし，『腸から動脈硬化を制御する』研究を本格的に始動し，2016年に世界で初めて，冠動脈疾患患者に特徴的な腸内細菌叢を明らかとした12）．上述したように，冠動脈疾患患者の腸内細菌叢はBacteroides 属の低下により特徴づけられたが，Bacteroides 属がもつリポ多糖（lipopolysaccharide：LPS）は，その構造から，Escherichia coli がもつLPSと比し免疫細胞の刺激能が弱いことが知られている．ヒトにおいて優勢菌であり免疫細胞刺激能が弱いLPSを有するBacteroides属は，『腸から動脈硬化を制御する』ことが大いに期待される菌と考えている．Ⅴ おわりに慢性炎症性疾患である動脈硬化性疾患の発症に，腸内細菌がどのように関連しているか，これまでブラックボックスであったが，TMAOの発見によりそのメカニズムの一端が解明された．われわれは現在，動脈硬化性疾患の発症を抑制する可能性のある菌種Bacteroides X を同定し，詳細な検討を加えている．また上述したすべてのエビデンスは，腸内細菌を動脈硬化性疾患の新規予防・治療法のターゲットとした医療が，健康寿命を延伸するひとつの画期的な方法であることを示唆している．腸内細菌に対する世間の関心はますます増加していることに加え，動脈硬化性疾患に対する高度先進医療の進歩に伴い医療費の増加が課題となっているなかで，腸内細菌叢解析による疾患高リスク患者への生活習慣改善意識の向上や，菌製剤の開発などにより，動脈硬化性疾患を効果的に予防・治療できれば，医療費の削減も可能と考えている．さらに腸内細菌は，動脈硬化性疾患以外の循環器疾患（心房細動や心不全）の病態への関与についても報告されており，今後ますます腸内細菌をターゲットとした治療の臨床応用が注目されていくであろう．参考文献1）Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al；JUPITER StudyGroup：Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men andWomen with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med359：2195-2207, 2008 doi：10.1056/NEJMoa0807646. PubMedPMID：18997196.2）Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al；FOURIER SteeringCommittee and Investigators：Evolocumab and ClinicalOutcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl JMed 376：1713- 1722, 2017 doi：10.1056/NEJMoa1615664.PubMed PMID：28304224.3）Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al；CANTOS TrialGroup：Antiinflammatory Therapy with Canakinumab forAtherosclerotic Disease. N Engl J Med 377：1119-1131, 2017doi：10.1056/NEJMoa1707914. PubMed PMID：28845751.4）Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, et al：Diet-inducedextinctions in the gut microbiota compound over generations.Nature 529：212-215, 2016 doi：10.1038/nature16504 https://www.nature.com/articles/nature16504#supplementary-information.5）Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al：Enterotypes of thehuman gut microbiome. Nature 473：174-180, 2011 doi：10.1038/nature09944. PubMed PMID：21508958；PubMedCentral PMCID：PMCPMC3728647.6）Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al：Gut flora metabolism ofphosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature472：57-63, 2011 doi：10.1038/nature09922. PubMed PMID：21475195；PubMed Central PMCID：PMCPMC3086762.7）Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al：Intestinal microbialmetabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. NE n g l J M e d 368：1575- 1584, 2013 d o i：10.1056/ N E J -Moa1109400. PubMed PMID：23614584；PubMed CentralPMCID：PMCPMC3701945.8）Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al：Intestinal microbiotametabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotesatherosclerosis. Nature Med 19：576-585, 2013 doi：10.1038/nm.3145 https://www.nature.com/articles/nm.3145#supplementary-information.9）Zhu W, Gregory JC, Org E, et al：Gut Microbial MetaboliteTMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and ThrombosisRisk. Cell 165：111-124, 2016 doi：https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011.10）Cho CE, Taesuwan S, Malysheva OV, et al：Trimethylamine-N-oxide（TMAO）response to animal source foodsvaries among healthy young men and is influenced by their