カレントテラピー　35-7　サンプル page 22/32

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カレントテラピー　35-7　サンプル

Current Therapy 2017 Vol.35 No.7 83691タットが，2013年にはトピロキソスタットが相次いで開発・上市された．Ⅱ XO阻害薬の作用機序XOはプリン代謝経路の最終2段階の反応であるヒポキサンチンからキサンチン，キサンチンから尿酸への代謝を触媒する酵素であり，XOを阻害することにより，尿酸の生成を抑制する．XOに対する阻害様式については，アロプリノール，フェブキソスタット，トピロキソスタットの3つのXO阻害薬はそれぞれ固有の阻害様式をとることが知られている．具体的には，プリン骨格を有するアロプリノールは，XO活性中心のモリブデン原子と擬似的な反応中間体を形成することで阻害を示す（反応依存型）．一方，フェブキソスタットは基質結合ポケット近傍のアミノ酸残基との多重相互作用（水素結合，疎水性相互作用，π - π相互作用など）による阻害を示す（構造適合型）1），2）．また，X線結晶構造解析の結果，トピロキソスタットは，酵素により水酸化される過程で，活性中心のモリブデン原子と安定な反応中間体を形成するとともに，水素結合，疎水性相互作用，π - π相互作用などの多彩な相互作用も認められた3）．したがって，トピロキソスタットは，アロプリノールおよびフェブキソスタットの両者の阻害機構を兼ね備えたハイブリッド型の阻害薬であるといえる1），4）．アロプリノール開発以来40年以上もXO阻害薬が開発されていなかったが，このようにフェブキソスタット，トピロキソスタットと相次いでXO阻害薬が日本で開発・上市されたことは，Okamoto，NishinoらのXOの結晶化による立体構造の解明5）やIchidaらのXOのヒトのcDNAの決定6）などの優れた基礎研究が重要な役割を果たしていたことが挙げられる．またアロプリノールはプリン体骨格をもつのに対して，フェブキソスタット，トピロキソスタットはプリン体骨格をもっていないため，他のプリン代謝酵素への影響は低く，アロプリノールに比して，フェブキソスタットやトピロキソスタットのほうがXOに対して特異性が高いのではないかと考えられている（表1）．Ⅲ 薬物動態アロプリノールやその活性代謝産物であるオキシプリノールは腎より尿中へ排泄される．しかもアロプAllopurinol Febuxostat Topiroxostat一般名アロプリノールフェブキソスタットトピロキソスタット発売年月1969年1月2011年5月2013年9月効能・効果痛風，高尿酸血症を伴う高血圧症痛風，高尿酸血症腎機能低下による減量必要不要（通常用量で使用可能）排泄経路尿中のみ尿中，糞中構造式N HNNNOHCH3CH3H3CCO2HNCOSN NCNNNHN N（プリン骨格） （非プリン骨格） （非プリン骨格）キサンチン酸化還元酵素阻害様式非選択的選択的反応依存型構造適合型ハイブリッド型参考：プリン骨格NNHNN表1XO阻害薬3剤の比較