カレントテラピー　35-2　サンプル page 7/32

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概要：
カレントテラピー　35-2　サンプル

10 Current Therapy 2017 Vol.35 No.2108御に関しては，前者ではT細胞受容体（T cell receptor：TCR）を介した抗原刺激とCD28を介した共刺激により転写因子NFATc1が，後者では炎症性サイトカイン（IFN -α）の刺激によりIRF9が，PD -1遺伝子のプロモーター領域に結合してPD-1の転写活性を促進することが報告されている1）．2000年および2001年にPD -L1（B7-H1, CD274）およびPD-L2（B7-DC, CD273）がPD-1のリガンドとして同定され，PD -1による免疫抑制の分子メカニズムが明らかとなった11），14）．PD -1の細胞質領域にはimmunoreceptor tyrosine -based switch motif（ITSM）が存在する．PD-1に生理的リガンド（PD-L1およびPD-L2）が結合するとITSMがリン酸化され，脱リン酸化酵素SHP 2が会合する（図1）．SHP 2はTCRシグナルの重要なアダプター分子であるZAP70を脱リン酸化することによって不活性化し，T細胞の活性化を抑制する1）．その結果，PD-1シグナルはT細胞の増殖やIFN -γなどのサイトカイン産生，細胞傷害活性を抑制する．Ⅴ PD-1とPD-L1, PD-L2の発現の違い生体内でPD -1は活性化したT細胞に限局的に発現している．PD -1はナイーブなT細胞には発現がみられず，抗原刺激により活性化T細胞上に発現が誘導される．特に炎症部位の末梢組織に浸潤したエフェクターT細胞には強い発現がみられる．PD-1とは対照的に，PD-L1はさまざまな細胞，組織で広く発現する（図2）．PD -L1は正常末梢組織で恒常的な発現がみられ，さまざまな臓器の抗原提示細胞や血管内皮細胞に発現し，炎症により発現が上T細胞活性化・細胞増殖・エフェクター機能・生存T細胞不活性化・細胞増殖の抑制・エフェクター機能の抑制SHP2TCR CD3 CD28 IFNARZAP70pPLCγpJAK1 TYK2AKTPI3KSignal 1 Signal 2 Signal 3AP1 NFAT NFκB STAT1 STAT2NFATPD-1STAT1 STAT2IRF9核抗原刺激共刺激炎症性サイトカイン抑制T細胞受容体IRF9細胞質PD-1図1　PD- 1 を介したシグナル伝達PD- 1は脱リン酸化酵素SHP 2を介してT 細胞受容体（T cell receptor：TCR）を介した活性化シグナルを抑制する．T 細胞はシグナル1（抗原刺激），シグナル2（共刺激），シグナル3（炎症性サイトカイン）によって活性化する．ナイーブなT 細胞では，TCR シグナルを介したカルシウムの流入によって転写因子NFATc 1 が活性化されPD - 1 の転写活性を促進する．一方，慢性的に活性化された（“疲弊した”）T細胞では，IFN - αにより転写因子IRF 9 がPD - 1 遺伝子のプロモーター領域に結合してPD - 1 の転写活性を慢性的に促進し，膜表面にPD - 1 が発現する．PD - 1 に生理的なリガンド（PD -L 1 およびPD -L 2）が結合すると，SHP 2 がリクルートされ，TCR シグナルの主要なアダプター分子であるZAP 70 を脱リン酸化することによって不活性化し，T細胞の増殖とエフェクター機能を抑制する．