カレントテラピー　35-2　サンプル page 26/32

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カレントテラピー　35-2　サンプル

80 Current Therapy 2017 Vol.35 No.2178Ⅲ 今後にむけて免疫チェックポイント阻害剤は宿主（患者）の免疫系に作用して臨床効果を発揮するため，その臨床効果は全例で認められる訳ではなく，長期予後の得られる患者は2～3割程度と限られている．そこで臨床効果を予測するバイオマーカーの探索が急がれている．当初よりがん組織でのPD -L1の発現は，抗PD - 1抗体，抗PD-L1抗体での治療における効果予測の有力な候補と考えられ，検討が進められてきた．しかし，非小細胞肺癌などでは，PD -L1の発現は治療奏効と一定の相関があるものの，非発現群でも臨床効果が認められる23），24）．また，腎細胞癌や卵巣癌の検討ではPD -L1の発現と臨床経過とは相関しないことも報告された25），26）．抗PD-L1抗体の項にも記載したとおり，がん組織において標的となる分子の発現が低い場合でも，治療効果を発揮できることは大変興味深い．がん細胞および免疫細胞のPD - 1またはPD -L 1 /PD-L2の発現が臨床経過にどのようにかかわるのか，抗腫瘍免疫応答の動態を含め今後の更なる解析が喫緊の課題である．また，治療が奏効した患者の治療前のがん組織を用いた検討からは，がんの辺縁や腫瘤内にT細胞をはじめとする免疫担当細胞の浸潤が多い傾向が示され27），治療前からがん組織に免疫細胞が浸潤していることが免疫チェックポイント阻害剤が治療効果をあげるうえで重要である可能性がある．腫瘍組織内へT細胞を浸潤させるためには，まず樹状細胞（dendritic cell：DC）を腫瘍局所へ浸潤させ，活性化させることが必要であり，そのための基礎研究も進められている．STING経路は自然免疫応答に関連するシグナル経路であり，抗腫瘍免疫においてもDC等でSTING経路が活性化することでⅠ型IFNをはじめとするサイトカインやケモカインが産生され，T細胞の活性化につながっている28）．一方で，細胞増殖や分化制御に重要なβ-catenin経路は，STINGとは逆にDCで活性化されるとケモカインの産生が低下し，T細胞の浸潤が妨げられている．このようなβ-cateninが活性化している腫瘍では抗PD - 1抗体や抗CTLA - 4抗体での治療に抵抗性であるとの報告もあり29），免疫細胞の浸潤の乏しい腫瘍に免疫チェックポイント阻害薬が効きにくいことの一因と考えられる．腫瘍側の因子が免疫応答にかかわっていることを検討することも今後の重要な課題である．がん免疫応答の詳細な解析から，患者個々の状況に応じた治療薬の選択（個別化医療）や効果的な併用療法を明らかにしていく必要がある．そして，今後のよりよいがん治療の展開につなげていかなければならない．参考文献1）Ribas A：Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl JMed 366：2517-2519, 20122）Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, et al：CTLA-4 controlover Foxp3＋ regulatory T cell function. Science 322：271-275, 20083）Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, et al：Detection of selfreactiveCD8＋ T cells with an anergic phenotype in healthyindividuals. Science 346：1536-1540, 20144）Bulliard Y, Jolicoeur R, Windman M, et al：Activating Fcγreceptors contribute to the antitumor activities of immunoregulatoryreceptor-targeting antibodies. J Exp Med 210：1685-1693, 20135）Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, et al：Fc-dependentdepletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-definesthe efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma. JExp Med 210：1695-1710, 20136）Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al：Safety profiles ofanti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination.Nat Rev Clin Oncol 13：473-486, 20167）Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al：Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgantissue destruction, revealing a critical negative regulatoryrole of CTLA-4. Immunity 3：541-547, 19958）Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al：Development of lupuslikeautoimmune diseases by disruption of the PD-1 geneencoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity11：141-151, 19999）Rosenberg JE, Hoffman - Censits J, Powles T, et al：Atezolizumab in patients with locally advanced and metastaticurothelial carcinoma who have progressed followingtreatment with platinum -based chemotherapy：a single -arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387：1909-1920, 201610）Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al：Antibody-DependentCellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 AntibodyAvelumab（MSB0010718C）on Human Tumor Cells.Cancer Immunol Res 3：1148-1157, 201511）Zitvogel L, Rusakiewicz S, Routy B, et al：Immunologicaloff-target effects of imatinib. Nat Rev Clin Oncol 13：431-446, 201612）Ali K, Soond DR, Pineiro R, et al：Inactivation of PI（3）Kp110δ breaks regulatory T-cell-mediated immune toleranceto cancer. Nature 510：407-411, 201413）Huynh A, DuPage M, Priyadharshini B, et al：Control of P（I 3）