カレントテラピー　35-1　サンプル page 27/32

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カレントテラピー　35-1　サンプル

80 Current Therapy 2017 Vol.35 No.180糖尿病性腎症のサロゲートマーカーとは旭川医科大学内科学講座病態代謝内科学分野特任准教授　滝山由美サロゲートマーカーとは，臨床転帰であるエンドポイントとの関連性が科学的に証明された，真のエンドポイントの代替となるバイオマーカーである．米国食品医薬品局（Foodand Drug Administration：FDA）は，糖尿病性腎症におけるカプトプリル，イルベサルタン，ロサルタンの薬剤有効性判定のサロゲートマーカーとして，腎機能損失過程の晩期に認められるクレアチニン2倍化〔推算糸球体濾過量（eGFR）57％低下に相当〕を認可している．実際，末期腎不全（end -stagerenal disease：ESRD），全死亡といった真のエンドポイントは達する機会が少ないため，多くの費用，症例数，長期治験期間を必要とし，糖尿病性腎症を含め慢性腎臓病（chronickidney disease：CKD）治療薬開発における大きな障壁となっている．2014年6月，35の国際的コホート研究における170 万人データのメタアナリシスの結果では，2.4年間で0.6％，8,532人がESRDに陥ったが，その52％が2年間で30％のeGFR低下率を呈する一方，従来のサロゲートマーカーである57％のeGFR低下を示した症例は16％に過ぎなかった．半年後，米国腎臓財団（National Kidney Foundation：NKF）とFDA共催による2012年のワークショップ「GFR Decline as an Endpoint forClinical Trials in CKD」で行われた解析報告を含め，CKDサロゲートマーカーとしてのeGFR低下率の有効性について，4編の論文が発表された．CKDを対象とした37の無作為化比較対照試験による9,488人のメタアナリシスでは，eGFR低下率は腎死，eGFR 15mL/分/1.73 m2未満，血清クレアチニン2倍化などの従来のエンドポイントと強い直線関係を有し，30％, 40％ eGFR低下率による，それらエンドポイントへのハザード比は9.6，20.3と，サロゲートマーカーとしての有用性が支持された．19の治療対比試験，ならびに13のCKD臨床試験からの3,060例のシミュレーション研究によると，治療などによる急性効果の非存在下では，eGFR低下率40％は，eGFR低下率57％をエンドポイントとした群と比較して，20％強のサンプルサイズ縮小を可能とするに加え第1種過誤（偽陽性）の危険性を10％未満に維持した．本邦において，2016年6月，第59回日本腎臓学会学術集会「学会主導企画2：腎臓病臨床研究，治療薬開発のエンドポイントを再考する」では，沖縄県一般住民健診の69,248人の4年間追跡調査により，尿蛋白増加（試験紙法）がESRD発症に与える影響は小さい一方，eGFR変化率の代替エンドポイントとしての有効性が明らかとなった．さらに最近，ChronicKidney Disease Japan Cohort（CKD-JAC）参加の日本人2,966人を対象としたeGFR 30％または40％変化率とESRD発症リスクとの強い相関関係について論文発表されている．日本の医療現場に即した有用性の高いサロゲートマーカーの確立が期待される．