カレントテラピー 35-1 サンプル page 23/32
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カレントテラピー 35-1 サンプル
74 Current Therapy 2017 Vol.35 No.174で多くの活性酸素種が産生される．また，腎組織に浸潤するマクロファージもフリーラジカルを産生する．後述するが，抗酸化作用をもつバルドキソロンメチルによる腎症を対象とした治験が行われている．4 細胞内代謝異常高血糖状態で細胞内に大量のグルコースが流入すると，解糖系以外のグルコース代謝経路〔ポリオール経路，ジアシルグリセロール（diacylglycerol：DG）産生経路，ヘキソサミン合成経路〕で処理されるグルコースが増加し，細胞内のソルビトールの蓄積やDGの増加が起こる．DGの増加によりプロテインキナーゼC（protein kinase C；PKC）が活性化される．さらに，その下流のMAPキナーゼが活性化され，TGF-βの発現を亢進させる．PKC -β阻害薬は，動物モデルにおいて，腎症の進展抑制効果を示すことが報告された．5 炎症糖尿病性腎症患者の腎組織では，動脈硬化巣と同様に，接着分子であるICAM - 1の発現やMCP - 1等のケモカインの発現が増加し，マクロファージの浸潤が増加している2）．一方，2型糖尿病患者の血液中および尿中には，さまざまな炎症性サイトカイン濃度の増加が認められ，炎症性サイトカインのひとつであるinterleukin- 18（IL- 18）の血中および尿中濃度が尿中アルブミン排泄量と正に相関し，さらに血中IL- 18濃度は動脈硬化の指標である内膜中膜複合体厚（intima media thickness：IMT）および上腕足首間脈波伝播速度（brachial-ankle pulse wave velocity：baPWV）とも正の相関を示す3）．このように，最近の研究でマクロファージを中心としたmicroinflammationが腎症の成因に重要な役割を果たすことが明らかとなってきた．最近は，このmicroinflammationがインフラマソームの活性化によって引き起こされることが示唆されている．近年，メタボリックシンドロームの基本的病態である肥満に伴うインスリン抵抗性の成因に，内臓脂肪における炎症が関与することも明らかとなっている．一方，炎症をターゲットとした腎症治療の有効性も検討されている．われわれは，スタチンやGLP - 1受容体作動薬が，糖尿病ラットの糖代謝に影響を与えずに，腎組織へのマクロファージの浸潤を抑制し，尿中アルブミン排泄と糸球体硬化の進行を抑制することを報告した2）．後述するように，インクレチン関連薬のひとつであるGLP - 1受容体作動薬は，本来の血糖降下作用に加えて，腎保護作用を示すことが明らかにされている．Ⅲ バルドキソロンメチルNuclear factor -erythroid - 2-related factor 2（Nrf 2）は，酸化ストレスに対する適応反応に必要な遺伝子群の発現を制御する転写因子であり，Nrf 2の転写活性はセンサー分子Keap1によって制御されている．すなわち，Nrf 2-Keap1経路は，生体内の酸化ストレスを感知して，防御反応を誘導して，恒常性を維持している．Nrf 2は，酸化ストレスや慢性炎症を改善するためにきわめて重要な役割を担っており，Nrf 2活性化を介して酸化ストレス防御機構を適切に保つことは，臓器保護の面から重要である4），5）．バルドキソロンメチルは，Nrf 2活性化低分子医薬品として開発中の化合物である．バルドキソロンメチルはKeap1に結合し，Nrf 2のKeap1による制御を解除してNrf 2の核内移行を促す．また，バルドキソロンメチルは1κBキナーゼへの結合を介して，NF -κBの活性を抑制する．バルドキソロンメチルは，本来，癌治療薬として開発中に腎機能改善効果を示すことが明らかになり，腎臓病治療薬としての開発がはじまった．BEAM試験（第Ⅱ相試験）では，eGFRが20から45mL/分/1.73m2の2型糖尿病患者227名にバルドキソロンメチルが52週投与され，24週と52週の時点で，eGFRの有意な増加が認められた6）．しかしながら，続いて行われたBEACON 試験（第Ⅲ相）では，末期腎不全と心血管死を一次エンドポイントとして，eGFRが15～30 mL/分/1.73 m2の2型糖尿病患者2,185人に本薬20 mg/日またはプラセボが投与され，死亡を含む重篤な有害事象が高頻度に認められたため，9カ月で中止となった7）．一方，わが国では糖尿病性腎症患者を対象に第Ⅱ相試験が行われ（TSUBAKI試験），バルドキソロンメチルの投与によって，イヌリンクリアランス法で測