カレントテラピー 34-7 サンプル page 18/28
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カレントテラピー 34-7 サンプル
Current Therapy 2016 Vol.34 No.7 61679Ⅱ 網羅的遺伝子関連解析（GWAS）2003年にヒトゲノム（人間のすべての遺伝情報）がほぼ解読され，ヒトゲノムは約30億対の塩基配列から成り立っており，およそ23,000個の遺伝子が存在することが明らかになった．ヒトゲノムには，塩基の欠失や重複さらに一塩基多型（single nucleotidepolymorphism：SNP）などが認められ，多様性が存在することもわかってきた．染色体の同じ位置の一塩基が個人により異なり，その頻度が1％以上あるものを一塩基多型と呼び，さまざまな疾患との関連性が報告されている．SNPは，3,000万カ所以上報告されており膨大な数にのぼるが，代表的なSNPを数百万搭載したSNP解析用チップが市販されており，それと次世代シークエンサーを使用することにより，疾患の原因となるSNPの解析が飛躍的に進んだ．Ⅲ NAFLD, NASH感受性遺伝子1 patatin-like phospholipase domaincontaining 3 gene（PNPLA3 ）2008年RomeoらはMRIでNAFLDと診断したHispanic,African -American, European -American9,229人の患者を対象にGWASを行い，22番染色体近傍のpatatin-like phospholipase domain containing3 gene（PNPLA3 ）のvariant（I148M）がNAFLDの感受性遺伝子であることを報告した3）．PNPLA3 のSNP（reference SNP ID number：rs738409）で塩基がC→Gに変わると，PNPLA3 タンパク質の148番目のアミノ酸がイソロイシンからメチオニンに置換される（I148M）．すなわち，このようなrisk alleleは肝臓の脂肪量（p＝5.9×10－10）と炎症（p＝3.7×10－4）に関係し，PNPLA3 rs738409［G］homozygoteはそうでないSNP例に比して肝臓の脂肪量が2倍多かった．PNPLA3 rs738409［G］allele頻度は，NAFLDに対して最も感受性の高い人種であるHispanicにおいて0.49と最も高値を認めた．また，中国人，インドネシア人，マレー人のNAFLDを対象にした検討においても，NAFLDのPNPLA3 rs738409［G］allele頻度は，0.49, 0.42, 0.44と，コントロールに比べて有意に高頻度であった4）．厚生労働省NASH研究班（研究代表者 岡上 武）において肝生検でNAFLDと診断し，Matteoni分類5）に従いtype 1～4に分類した529例に対してGWASを行い，22番染色体上のPNPLA3 にコントロールに対して有意差のある6つのSNPを同定した．そのうちrs926633, rs1010023, rs2896019, rs 2076211の4つのSNPはp値が10－9から10－10の強い有意差を認めた．Romeoらが報告したrs 738409は，われわれが用いたSNP arrayには搭載されていないためTaqManRPCRで検討し，rs738409は上記4つのSNPと有意な（p＝2.3×10－11）関連性を有し，コントロールに対して強い有意差（p＝1.4×10－10 , Odds比：1.66, 95％信頼区間：1.43～1.94）を認めた．われわれの検討ではPNPLA3 はコントロールに比してNAFLDのなかでMatteoni type 1,2,3,4ともに高いOdds比を示したが，コントロールに比して有意に高いOdds比を示したのはtype 4のNASHのみであり，PNPLA3 はtype 4のNASHの発症・進展の感受性遺伝子であると報告した6）．すなわち，PNPLA3 rs738409のG alleleの頻度はNAFLD全例とコントロールの間で有意差（p＝1.4×10－10）を示したが，type 4とコントロールの比較ではさらに高いp値を示し，有意差（p＝1.7×10－16 ,Odds比：2.18, 95％信頼区間：1.81～2.63）を認めた．それに対して，type 1＋2＋3とコントロールの比較においては，有意差（p＝0.41）はなかった（図1）．また，type 4とtype 1＋2＋3の比較においては，p＝4.8×10－6，Odds 比＝ 1.96（95％信頼区間：1.47～2.62）と強い有意差を認めた（図2）．ただし，この論文ではMatteoni type 3のNASHがわずか27例で，またNASH肝癌の解析が行われていなかったことから，NAFLD, NASH肝癌を追加し，NAFLD 844例，NASH肝癌58例とコントロール2,524例を対象に再度GWASを行い，新たに興味ある結果を得ることができた．