カレントテラピー　34-3　サンプル page 15/32

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カレントテラピー　34-3　サンプル

50 Current Therapy 2016 Vol.34 No.3256きた．TTRがニューロンで産生されているという報告もある1994年にTTRはAβオリゴマーと結合してその凝集を阻害することが報告され，さらにADのマウスモデルでTTRがAβのシナプス毒性を抑制することが示されている12），13）．このように，アポリポタンパク質やTTRはAβと結合してその毒性を抑制し，また脳内からAβを排出するいわゆるシークエスータンパク質であり，その量や機能が低下することがADの発症の背景にあると考えられる．Ⅳ MCIスクリーニング検査MCIスクリーニング検査では，血中のTTR, apoA1,非活性型C3とAPOE の遺伝子型を調べている14）．正常の中枢神経系においては，シークエスタータンパク質による神経保護作用がもともと備わっており，Aβのシナプス毒性によるADの発症を抑制していること，加齢によるこれらの神経保護タンパク質の量や機能の低下が，ADの発症のリスクを高めると考え，われわれは，臨床研究を行った．その結果，縦断研究においてアポリポタンパク質をはじめとして，これらのシークエスタータンパク質はMCIの進行とともに減少することがわかった（図3）．横断研究においてもMCIで有意に減少するもの，ADで有意に減少するものが認められた．TTR, apoA1, 非活性型C3の臨床有効性については，認知機能健常 vs. ADにおいて，receiver operating characteristic（ROC）曲線におけるarea under curve（AUC）値がそれぞれ0.73,0.67, 0.83, 認知機能健常者 vs. MCIにおいて, 0.68,0.65, 0.66であった．そのほかのタンパク質についても減少ないしは増加が認められた．さらにこれらTTR，apoA1，非活性型C3を用いて多重ロジスティック回帰法を用いたマルチマーカーによる判別解析を行ったところ，認知機能健常者 vs. ADにおいて感度92％，特異度68％，認知機能健常者 vs. MCIにおいて感度90％，特異度50％の結果が得られた．これにMMSEの結果を加えると，認知機能健常者 vs. ADにおいて感度100％，特異度96％，認知機能健常者 vs. MCIにおいて感度87％，特異度82％となった．以上のように，MCI およびAD のスクリーニング検査として，Aβと結合してその毒性の抑制や排出にかかわるシークエスタータンパク質の量の変動を調べることは臨床的にも有用であり，その減少が間接的に認知機能の低下につながる．これらのタンパク質の血中量に影響を与える因子として，栄養状態，慢性炎症，免疫機能の異常なとが挙げられる．なおプレリミナリーな研究では，認知症予防介入による検査値の改善が認められている（未発表データ）．Ⅴ おわりに国内外で認知症予防の取り組みが行われつつあるなか，早期介入のきっかけとなる検査，予防効果を定量化できる検査としては初めてのものであり，今後の認知症の予防に資することが期待される．本検査の精度を上げるとともに，本検査が介入効果の指標となるよう今後も研究を進めたい．参考文献1）朝田　隆：都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応．厚生労働科学研究費補助金（認知症対策総合研究事業）総合研究報告書, 20132）Alzheimer’s Association：Alzheimer’s Association Report：2014 Alzheimer’s disease facts and figures. AlzheimersDement 10：e47-e92, 20143）Shankar GM, Li S, Mehta TH, et al：Amyloid-beta proteindimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synapticplasticity and memory. Nat Med 14：837-842, 20084）Palop JJ, Mucke L：Amyloid -beta -induced neuronal dysfunctionin Alzheimer’s disease：from synapses toward neuralnetworks. Nat Neurosci 13：812-818, 20105）Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al：Toward definingthe preclinical stages of Alzheimer’s disease：recommendationsfrom the National Institute on Aging -Alzheimer’sAssociation workgroups on diagnostic guidelines forAlzheimer’s disease. Alzheimers Dement 7：280-292, 20116）Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al：Gene doseof apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’sdisease in late onset families. Science 261：921-923, 19937）Koldamova RP, Lefterov IM, Lefterova MI, et al：ApolipoproteinA-I directly interacts with amyloid precursor proteinand inhibits A beta aggregation and toxicity. Biochemistry40：3553-3560, 20018）Paula-Lima AC, Tricerri MA, Brito-Moreira J, et al：Humanapolipoprotein A-I binds amyloid-beta and prevents Abetainducedneurotoxicity. Int J Biochem Cell Biol 41：1361-1370,