カレントテラピー　32-4　サンプル page 26/30

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カレントテラピー　32-4　サンプル

76 Current Therapy 2014 Vol.32 No.4392CD26 とDPP-4獨協医科大学内科学（内分泌代謝）主任教授　麻生好正CD26 はT 細胞表面抗原として同定された分子であり，特に活性化されたT 細胞でその発現が強く誘導される．またCD26 はT 細胞以外にも胸腺細胞，B 細胞，NK 細胞などの免疫細胞にも発現している．Dipeptidyl peptidase-4（DPP -4）は細胞膜上に2量体として存在するセリンプロテアーゼで，細胞表面マーカーCD26 と同一分子であることが知られている．CD26/DPP-4は766アミノ酸残基からなり，N 末端が細胞質内に存在するⅡ型の1 回膜貫通型蛋白である．一部，細胞質および膜貫通ドメインを欠いた可溶型（solubleCD26/DPP -4）が血液など体液中に存在している．CD26/DPP-4の構造の特徴として，細胞内ドメインは6残基と短く，膜貫通ドメインが24残基，残りが細胞外に存在する．可溶性CD26/DPP -4 はN 末端39 番目のセリン残基で切断された40～766 残基からなる．細胞外には主に3つのドメインがあり，種々の基質を分解して不活化するcatalytic lesion，アデノシンディアミナーゼ（adenosine deaminase：ADA），細胞外マトリックス，caveolin -1などと結合するcysteine -rich lesion，そして糖鎖修飾を受けるglycosylated lesion から構成されている．CD26/DPP -4 は細胞表面ぺプチダーゼでもあり，基質のN末端からの2番目のプロリンあるいはアラニンのC端側を切断する．標的基質としては，GLP-1，GIPなどのインクレチン，神経ペプチド，ケモカインなどが知られている．CD26/DPP -4 の存在部位であるが，ほぼ全身の組織に普く発現しているものの，特に，腎，肝，小腸で発現が高い．また，最近，脂肪組織での発現も報告された．細胞レベルでも種々の細胞に発現しているが，上述したT 細胞などの免疫細胞，血管内皮細胞（特に，毛細血管，静脈），上皮細胞などに発現が高い．可溶型は40～766 残基からなり，3 つのアクティブドメインを有しており，膜型と同様の作用（酵素活性を含め）を発揮する．インクレチンはホルモンであり，血液中を循環し作用していることから，血中に存在する可溶性CD26/DPP -4 もインクレチンの分解に大きく関与することが考えられる．血中可溶性CD26/DPP -4 の意義はいまだ明らかではないが，その高値は血中のDPP -4 活性をほぼ反映している．2型糖尿病患者，高度肥満者，非アルコール性脂肪性肝炎（non -alcoholicsteatohepatitis：NASH）などの肝疾患患者での有意な濃度の上昇がみられ，その上昇はインクレチンの分解亢進のみならず，インスリン抵抗性の発症にも関与している可能性がある．われわれも血中可溶性CD26/DPP -4 高値の2 型糖尿病患者では，DPP-4阻害薬であるシタグリプチンの効果が減弱することを報告した．今後，膜型CD26/DPP -4，血中可溶性CD26/DPP-4の糖代謝のみならず，免疫系，癌（増殖），炎症，動脈硬化症等への影響が明らかにされることを期待している．DPP-4 阻害薬登場後の糖尿病治療の変化