カレントテラピー　32-11　サンプル page 11/36

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カレントテラピー　32-11　サンプル

14 Current Therapy 2014 Vol.32 No.111066れる18）．CKD stageの進行とともに増大する酸化ストレスを内皮機能との間に逆相関関係があり，ビタミンC等の抗酸化物質投与によりCKD患者の内皮機能が改善することが示されている．さらに腎不全患者ではビタミンE投与によりCVD発症が抑制されることも示された．興味深いことに他疾患では抗酸化薬によるCVD抑制作用は示されておらず，中等度以上に腎機能が低下した状態がより高度に酸化ストレス亢進状態であることと関連しているのではないかと考えられる．活性酸素種は“悪玉”であると同時にシグナル伝達分子としても重要な機能を担っており，両義的な存在である．このことが有効な「抗酸化療法」開発の隘路になっているのではないかと考えている．一方向性に酸化ストレスの抑制するのではなく，内因性の抗酸化力を増強することがより有望ではないかと考えられる．CKDでは早期から抗酸化力が低下していることも示されている．運動により抗酸化力が増強され内皮機能が改善することも報告されている19）．転写因子nuclear factor-erythroid 2-p45-relatedfactor 2（Nrf 2）は酸化ストレスに応答して，抗酸化，解毒遺伝子群の発現を統合的に制御している．Nrf 2活性化能を有する薬剤Bardoxoloneに腎保護作用が期待されているが，いまだ結論は得られていない20）．Ⅳ おわりにCKDの主要2構成要素である，GFR低下，アルブミン尿の両者はいずれも血管内皮障害を介してCVDと連関する．NO bioavailabityの障害で代表される内皮機能障害のメカニズム解析と治療法開発は今後の腎疾患治療の重要な課題といえよう．参考文献1） 木村　健，岡田　浩，今井　裕ほか：【エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013】．日腎会誌 55：585-860, 20132） 柏原直樹：アルブミン尿，蛋白尿は何を語るか：腎臓からの警鐘，第1版．慢性腎臓病CKD．メディカルレビュー社，東京，20093） Ross R：Atherosclerosis- -an inflammatory disease. N Engl JMed 340：115-126, 19994） Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF：Chronic kidney disease：effects on the cardiovascular system. Circulation 116：85-97, 20075） Dane MJ, Khairoun M, Lee DH, et al：Association of kidneyfunction with changes in the endothelial surface layer. Clin JAm Soc Nephrol 9：698-704, 20146） Hussein G, Bughdady Y, Kandil ME, et al：Doppler assessmentof brachial artery flow as a measure of endothelial dysfunctionin pediatric chronic renal failure. Pediatr Nephrol 23：2025-2030, 20087） Kari JA, Donald AE, Vallance DT, et al：Physiology and biochemistryof endothelial function in children with chronicrenal failure. Kidney Int 52：468-472, 19978） Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al；HOPE Study Investigators：Albuminuria and risk of cardiovascular events, death,and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals.JAMA 286：421-426, 20019） Orth SR：Effects of smoking on systemic and intrarenalhemodynamics：influence on renal function. J Am SocNephrol 15 Suppl 1：S58-S63, 200410） Ruggenenti P, Remuzzi G：Time to abandon microalbuminuria?Kidney Int 70：1214-1222, 200611） Pistrosch F, Herbrig K, Kindel B, et al：Rosiglitazoneimproves glomerular hyperfiltration, renal endothelial dysfunction,and microalbuminuria of incipient diabetic nephropathyin patients. Diabetes 54：2206-2211, 200512） Baylis C：Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease.Am J Physiol Renal Physiol 294：F1-F9, 200813） Satoh M, Fujimoto S, Haruna Y, et al：NAD（P）H oxidaseand uncoupled nitric oxide synthase are major sources ofglomerular superoxide in rats with experimental diabeticnephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 288：F1144-F1152,200514） Okumura M, Masada M, Yoshida Y, et al：Decrease in tetrahydrobiopterinas a possible cause of nephropathy in type Ⅱdiabetic rats. Kidney Int 70：471-476, 200615） Kidokoro K, Satoh M, Channon KM, et al：Maintenance ofendothelial guanosine triphosphate cyclohydrolase I amelioratesdiabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 24：1139-1150, 201316） Ueda S, Yamagishi S, Yokoro M, et al：Role of asymmetricdimethylarginine in cardiorenal syndrome. Curr Pharm Des20：2448-2455, 201417） Matsuguma K, Ueda S, Yamagishi S, et al：Molecular mechanismfor elevation of asymmetric dimethylarginine and itsrole for hypertension in chronic kidney disease. J Am SocNephrol 17：2176-2183, 200618） Kashihara N, Haruna Y, Kondeti VK, et al：Oxidative stressin diabetic nephropathy. Curr Med Chem 17：4256-4269,201119） Ito D, Ito O, Mori N, et al：Exercise training upregulatesnitric oxide synthases in the kidney of rats with chronicheart failure. Clin Exp Pharmacol Physiol 40：617-625, 201320） de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al；BEACON TrialInvestigators：Bardoxolone methyl in type 2 diabetes andstage 4 chronic kidney disease. N Engl J Med 369：2492-2503, 2013