カレントテラピー　31-3サンプル

カレントテラピー　31-3サンプル page 16/30

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血栓性疾患の予防と治療の最前線Ximelagatranは肝障害の合併症も起こったため開発中止となった．次いで開発されたのはダビガトランである．非弁膜症性心房細動患者を対象に行われたオープンラベルのランダム化比較試....

血栓性疾患の予防と治療の最前線Ximelagatranは肝障害の合併症も起こったため開発中止となった．次いで開発されたのはダビガトランである．非弁膜症性心房細動患者を対象に行われたオープンラベルのランダム化比較試験であるTheRandomized Evaluation of Long-Term AnticoagulationTherapy（RE -LY）では，INR 2～3を標的としたワルファリン療法とダビガトラン150mg×2回/日，ダビガトラン110mg×2回/日を比較し，ダビガトランの有効性と安全性を比較検討している．その結果，ダビガトラン150mg群において，脳梗塞の発症率はワルファリン群よりも低く，110mg群においてもPT -INR 2～3を標的としたワルファリン療法に劣らないとされた9）．RE -LY試験に基づき，ダビガトランは現在，日本を含む60カ国以上において認可承認されている．しかし，ダビガトランは心房細動のなかでは非弁膜症性心房細動のみ，適応が認められている．また上述のとおり，ダビガトランはプロドラッグであり，エステラーゼによる代謝を受けて活性型となり消化管から吸収されるため，消化吸収の変動の影響を受けやすい．さらに，腸管での吸収に関係するP糖タンパク阻害薬であるベラパミルやアミオダロンなどの併用で血中濃度が上昇する．代謝には肝臓のCYPは関与しないが，80％は腎臓から排泄されるため，腎機能が代謝に大きく影響する．薬効の標準化を目指した薬剤ではあるが，多くの因子が薬物動態に影響を与える．効果の標準化を目指して開発した新規経口抗凝固薬ではあるが，実際には薬物動態は完全に標準化されるわけではない．RE -LY試験では，治験の厳しい症例登録基準，除外基準を満たした特殊な症例群において「脳卒中リスクを1つ以上有する心房細動症例」における「脳卒中」の発症リスクが，「PT -INR 2 -3を標的としたワルファリン治療」との比較においてダビガトランが劣らないことが示された．「PT -INR 2 -3を標的としたワルファリン治療」とは，PT -INR 1.9でもワルファリンの増量を勧めるプロトコールであり，PT -INR 2.9であってもワルファリンの減量を勧めないプロトコールである．多くの医師の日常診療におけるワルファリン治療とは異なる条件での試験であることを認識すれば，今後の実臨床における経験の蓄積が必須であることを理解できよう．直接型Ⅹa阻害薬のリバーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンなども開発された．直接Ⅹa阻害薬はⅩa活性部位に直接結合し，基質となるプロトロンビンの活性化を直接阻害し，プロトロンビンからトロンビンへの転換を阻害する．直接Ⅹa阻害薬は遊離型Ⅹaのみならず，プロトロンビナーゼ複合体に組み込まれ血小板に結合したⅩaをも不活化する．これらの機序により，Ⅹa活性阻害は，凝固反応でのトロンビン生成を弱めて増幅相を減速させる．Ⅹa阻害薬はいずれも腎排泄率，肝排泄率が同程度であり，食物，薬剤との相互作用が少なく，体内薬物動態が安定しているため，モニタリングは不要と考えられている．しかし，モニタリング不要とは出血しないとの意味ではない．出血性合併症の発症リスクは標準化されるが，出血した症例にとってはひとつの出血イベントがすべてである．ダビガトラン同様，今後の臨床現場においての使用経験，データ集積が必要であろう．Ⅵ今後の課題新規経口凝固薬では頻度の高いモニタリングは不要である．医療機関への頻度高い受診は不要になるのでQOLの改善や服薬コンプライアンスの向上につながる可能性はある．一方，新規経口抗凝固薬でも出血イベントリスクは増加する．新規経口抗凝固薬における出血イベントリスクは，「PT -INR 2 -3を標的とした」ワルファリン治療とは相同性があった．日本の多くの医師はPT -INR 2前後，それも2よりも下の2前後にしているので，日本の標準治療と比較すると新規経口抗凝固薬では出血イベントは増加する可能性もある．今後の経験の蓄積が重要である．新規経口抗凝固薬は，単一酵素の可逆的阻害薬であるため抗凝固効果はワルファリンよりも弱い．弁膜症性心房細動，人工弁置換後など真の意味でワルファリンが必要であった症例における有効性，安全性は検証されていない．比較的血栓リスクの低い非Current Therapy 2013 Vol.31 No.329355