カレントテラピー　30-6サンプル page 9/30

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概要：
肥満症のニューフロンティア機序は明らかでないが，既存の薬剤に酸化ストレスを改善するものがある．アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）であるテルミサルタンを高血圧症例に投与すると，血中の過酸化脂質濃度が....

肥満症のニューフロンティア機序は明らかでないが，既存の薬剤に酸化ストレスを改善するものがある．アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）であるテルミサルタンを高血圧症例に投与すると，血中の過酸化脂質濃度が低下し，血中アディポネクチン濃度は上昇し，インスリン抵抗性は改善することが報告されている16）．われわれは，肥満モデルマウスにオルメサルタンを投与すると，脂肪組織における酸化ストレスが軽減し，アディポネクチンをはじめとするアディポサイトカインの産生異常が改善することを報告しており17），ARBは脂肪組織の酸化ストレスを改善する可能性がある．2型糖尿病治療薬であるチアゾリジン誘導体（TZD）を糖尿病症例に投与すると，血中の過酸化脂質濃度が低下し，血中アディポネクチン濃度が上昇する18）．マウスモデルにおいて，LeeらはTZDによって脂肪細胞の抗酸化酵素GPX3の発現が増加することを報告しており19），われわれは抗酸化酵素カタラーゼの遺伝子発現がTZDによって増加することを見いだしている20）．したがって，TZDには抗酸化酵素の誘導を介して脂肪組織の酸化ストレスを除去する作用があり，TZDの血糖改善作用機構のひとつであると考えられる．以上のように，脂肪組織の酸化ストレスを制御することはメタボリックシンドロームの治療に有効であることが示唆されており，さまざまな薬剤を用いて脂肪組織の酸化ストレス抑制効果を検証していく必要がある．Ⅵおわりに酸化ストレスは，メタボリックシンドロームだけでなく，糖尿病合併症や心血管疾患の発症，進展に重要な役割を果たしている．したがって，ROS産生酵素の阻害や抗酸化酵素の誘導を効果的に行う方法を開発すること，脂肪細胞において酸化ストレスによって引き起こされるシグナル機構を解明し，細胞障害から防御することは，メタボリックシンドロームだけでなく，心血管疾患の予防に有効な新たな治療法となることが期待される．参考文献1）Keaney JF Jr, Larson MG, Vasan RS, et al：Obesity and systemicoxidative stress：clinical correlates of oxidative stressin the Framingham Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol23：434 -439, 20032）Fujita K, Nishizawa H, Funahashi T, et al：Systemic oxidativestress is associated with visceral fat accumulation andthe metabolic syndrome. Circ J 70：1437-1442, 20063）Okauchi Y, Kishida K, Funahashi T, et al：Cross -sectionaland longitudinal study of association between circulatingthiobarbituric acid -reacting substance levels and clinicobiochemicalparameters in 1,178 middle -aged Japanese men -the Amagasaki Visceral Fat Study. Nutr Metab 8：82, 20114）Palmieri VO, Grattagliano I, Portincasa P, et al：Systemicoxidative alterations are associated with visceral adiposityand liver steatosis in patients with metabolic syndrome. JNutr 136：3022-3026, 20065）Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, et al：Increased oxidativestress in obesity and its impact on metabolic syndrome.J Clin Invest 114：1752-1761, 20046）Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al：Obesity is associatedwith macrophage accumulation in adipose tissue. J ClinInvest 112：1796 -1808, 20037）Houstis N, Rosen ED, Lander ES：Reactive oxygen specieshave a causal role in multiple forms of insulin resistance.Nature 440：944-948, 20068）Talior I, Yarkoni M, Bashan N, et al：Increased glucoseuptake promotes oxidative stress and PKC -delta activationin adipocytes of obese, insulin -resistant mice. Am J PhysiolEndocrinol Metab 285：E295 -302, 20039）Ge X, Yu Q, Qi W, et al：Chronic insulin treatment causesinsulin resistance in 3T3 -L1 adipocytes through oxidativestress. Free Radic Res 42：582-591, 200810）Rudich A, Tirosh A, Potashnik R, et al：Prolonged oxidativestress impairs insulin-induced GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 47：1562-1569, 199811）Tirosh A, Potashnik R, Bashan N, et al：Oxidative stress disruptsinsulin-induced cellular redistribution of insulin receptorsubstrate-1 and phosphatidylinositol 3-kinase in 3T3-L1adipocytes. A putative cellular mechanism for impaired proteinkinase B activation and GLUT4 translocation. J BiolChem 274：10595-10602, 199912）Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T：Molecular mechanismof metabolic syndrome X：contribution of adipocytokinesadipocyte -derived bioactive substances. Ann N YAcad Sci 892：146-154, 199913）Czernichow S, Vergnaud AC, Galan P, et al：Effects of longtermantioxidant supplementation and association of serumantioxidant concentrations with risk of metabolic syndromein adults. Am J Clin Nutr 90：329-335, 200914）Nicolai A, Li M, Kim DH, et al：Heme oxygenase -1 inductionremodels adipose tissue and improves insulin sensitivity inobesity -induced diabetic rats. Hypertension 53：508 -515,200915）Pergola PE, Raskin P, Toto RD, et al；BEAM Study Investigators：Bardoxolonemethyl and kidney function in CKDwith type 2 diabetes. N Engl J Med 365：327-336, 201116）Watanabe M, Inukai K, Sumita T, et al：Effects of telmisartanon insulin resistance in Japanese type 2 diabetic patients.Current Therapy 2012 Vol.30 No.649311