カレントテラピー　30-5　サンプル page 33/38

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Key wordsKRAS遺伝子国立がん研究センター東病院消化管腫瘍科佐々木尚英国立がん研究センター東病院消化管腫瘍科医長吉野孝之上皮成長因子受容体（epidermal growthfactor receptor：EGFR）の重要なシグナル伝達経路....

Key wordsKRAS遺伝子国立がん研究センター東病院消化管腫瘍科佐々木尚英国立がん研究センター東病院消化管腫瘍科医長吉野孝之上皮成長因子受容体（epidermal growthfactor receptor：EGFR）の重要なシグナル伝達経路には，MAPK経路，PI3K/Akt経路，JAK/STAT経路の3つがあり，KRASタンパクはこのうちMAPK経路に関与するGTP/GDP結合タンパク質である．EGFRからのシグナルを受け活性化されたRASはRAFを活性化し，RAFは引き続きMEKを，MEKはMAPKを活性化するというカスケードを形成している．KRASおよび他のRASファミリー（HRAS，NRAS）の遺伝子変異は種々のがん腫において報告があり，KRAS遺伝子はKirstenラット肉腫ウイルスより癌遺伝子として分離・命名された．現在，KRAS遺伝子は結腸・直腸癌において抗EGFR抗体薬であるセツキシマブ，パニツムマブの治療効果を予測するバイオマーカーとして実地臨床で使用されており，KRAS遺伝子の変異を有する症例においては抗EGFR抗体薬は無効である．もともと抗EGFR抗体薬は，EGFRを特異的に阻害する分子標的薬として開発された経緯から，EGFRの発現が治療効果の発現に必須と考えられていた．しかし，セツキシマブの臨床試験の結果，免疫染色によるEGFR発現と治療効果には相関がなく，また，EGFR陰性例においても陽性例同様の治療効果が得られることが判明し，EGFR発現の臨床的な意義は否定的となった．代替となるバイオマーカーの探索が進められ，まずレトロスペクティブな解析でKRAS遺伝子変異例にはセツキシマブが無効であることが示唆され，次いで前向きの大規模臨床試験においても，KRAS遺伝子変異例にはセツキシマブ，パニツムマブの治療効果が得られないことが確認された．こうしてKRAS遺伝子は，抗EGFR抗体薬の治療効果予測因子として確立するに至った．なお，免疫染色によるEGFRがセツキシマブ，パニツムマブの治療効果と関連しないことについては，現行の免疫染色の抗体が認識するエピトープが，セツキシマブ，パニツムマブとのEGFRの結合部位と異なることが原因と考えられている．KRAS遺伝子変異が抗EGFR抗体薬無効となる機序は，KRASタンパクが恒常的に活性型となり，上流からのEGFRのシグナル伝達とは無関係にMAPK経路が活性化するためと推定されている．KRAS遺伝子変異のほとんどはcodon12，13に集中しており（頻度が1％以上の変異は，G12A，G12C，G12D，G12R，G12S，G12V，G13Dの7種），これらはいずれも活性型の変異である．KRAS遺伝子変異の頻度は民族間差なくほぼ40％とされ，この検査を行うことで約60％の無効例への無用な投与を回避できることとなるが，KRAS遺伝子野生型の症例においても，抗EGFR抗体薬による奏効率の上乗せは10～30％程度で，十分な個別化がなされているとは言い難い．しかし現在，KRAS遺伝子に続くバイオマーカーとして，HRAS，NRASやBRAF，PI3K，amphiregulin，epiregulinなどの検討が進められている．Current Therapy 2012 Vol.30 No.546591