カレントテラピー　30-10　サンプル page 7/42

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表2急性骨髄性白血病の新規遺伝子変異遺伝子機能AML全体における頻度正常核型AMLにおける頻度他の遺伝子変異との関係IDH1クエン酸回路酵素（脱メチル化）5.5～8.5％10～16％NPM1, FLT3変異と共存, TET2変異と排他的....

表2急性骨髄性白血病の新規遺伝子変異遺伝子機能AML全体における頻度正常核型AMLにおける頻度他の遺伝子変異との関係IDH1クエン酸回路酵素（脱メチル化）5.5～8.5％10～16％NPM1, FLT3変異と共存, TET2変異と排他的不明IDH2クエン酸回路酵素（脱メチル化）9～12％6～19％NPM1, FLT3変異と共存, TET2変異と排他的不明TET2DNAメチル基の酸化酵素（脱メチル化）8～27％10～30％IDH1, IDH2変異と排他的不変DNMT3ADNAメチル基転移酵素18～23％27～37％NPM1, FLT3, IDH1変異と共存不良ASXL1コリプレッサー3.5～11％5～10％FLT3やNPM1変異と排他的不良BCORコリプレッサー-3.8％NPM1, FLT3変異と排他的，DNMT3A変異と共存不良BCORL1コリプレッサー5.8％-NPM1, CEBPA, TP53変異と排他的不明予後HOOOOHOHOIDH1/2OOIsocitrate NADP NADPHα-KG NADPH NADP 2-HGNH2NHNCytosineOOHDNMT3AHONH2NHNOOOH5-methylcytosine（5mC）TET2変異IDH1/2OHHOONH2NHOHNOOOH5-hydroxymethylcytosine（5hmC）図IDH1/2，DNMT3AおよびTET2によるDNAのメチル化と脱メチル化IDH1，IDH2はクエン酸回路にあってイソクエン酸をαケトグルタル酸（α-KG）へ変換する酵素である．変異IDH1，IDH2はα-KGをさらに2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）へと変換する．DNMT3AはCpGジヌクレオチドのシトシンを5-メチルシトシン（5mC）へとメチル化するDNAメチル基転移酵素である．TET2はDNAの5mCを5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）に変換する酵素活性を有する．5hmCは細胞分裂やDNAの塩基除去修復機構により非メチル化シトシンへ置換され，脱メチル化される．TET2変異は機能喪失をきたして5hmC量が低下し，脱メチル化を抑制する．TET2の作用はα-KG依存性であり，IDH1，IDH2変異とTET2変異がともに5hmC産生を抑制し，DNAの脱メチル化を阻害することが明らかにされた．〔参考文献10），13），14）より引用改変〕内におけるクエン酸回路にあってイソクエン酸をαケトグルタル酸（α-ketoglutarate：α-KG）へ変換する酵素である（図）10）．神経膠腫などの脳腫瘍においてその変異が同定されていた．IDH1遺伝子変異はR132，IDH2遺伝子変異はR140とR172にほぼ限られる11）．変異IDH1，IDH2はα-KGをさらに2-ヒドロキシグルタル酸（2 -hydroxyglutarate：2-HG）へと変換する10）．IDH1，IDH2変異はそれぞれAMLの約10％に認め，染色体リスク分類の予後良好群には少なく，中間群に多い．予後へ与える影響は不良，不変もしくは良好と結論が得られていない．TET2はDNAの5-メチルシトシン（5-methylcytosine：5mC）を5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hydroxymethylcytosine：5hmC）に変換する酵素活性を有し，DNAの脱メチル化に働く（図）．TET2変異は機能喪失をきたして5hmC量が低下し，脱メチル化を抑制する12）．TET2変異はAMLの10～20％に認め，治療反応性と相関しないとする報告が多い．TET2変異はIDH1およびIDH2変異とは互いに共存しない13）．TET2の作用はα-KG依存性であることが示され，IDH1，IDH2変異とTET2変異がともに5hmC産生を抑制し，DNAのメチル化を亢進することが明らかにされた（図）13）．ヒストンH3のリジン残基の脱メチル化酵素もα-KG依存性であり，10Current Therapy 2012 Vol.30 No.10996