カレントテラピー　30-10　サンプル page 6/42

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予後グループ良好群遺伝子異常t（8；21）（q22；q22）；RUNX1- RUNX1T1inv（16）（p13q22）/t（16；16）（p13；q22）；CBFB- MYH11NPM1変異陽性FLT3 -ITD陰性（正常核型）CEBPA変異（正常核型）中間群ⅠNPM1変異陽性....

予後グループ良好群遺伝子異常t（8；21）（q22；q22）；RUNX1- RUNX1T1inv（16）（p13q22）/t（16；16）（p13；q22）；CBFB- MYH11NPM1変異陽性FLT3 -ITD陰性（正常核型）CEBPA変異（正常核型）中間群ⅠNPM1変異陽性FLT3 -ITD陽性（正常核型）NPM1野生型FLT3 -ITD陽性（正常核型）NPM1野生型FLT3 -ITD陰性（正常核型）中間群Ⅱt（9；11）（p22；q23）；MLLT3- MLL良好群および不良群以外の染色体異常不良群inv（3）（q21q26）/t（3；3）；RPN1- EVI1t（6；9）（p23；q34）；DEK- NUP214t（v；11）（v；q23）；MLL転座-5/del（5q）；-7；17p異常複雑核型表1染色体および遺伝子異常に基づく急性骨髄性白血病のELN分類〔参考文献9）より引用改変〕第二に予後良好群であっても若年者のOSが60～70％で必ずしも全例が予後良好ではない．AMLが複数の遺伝子異常の蓄積によって発症するのであれば，単一染色体異常例の予後が均一ではないことも理解できる．AMLの診断に染色体異常のみならず，遺伝子の点突然変異の解析の導入が必然であった．ⅢAMLのFLT3，CEBPA，NPM1遺伝子変異受容体型チロシンキナーゼFLT3の膜近傍部の重複変異（internal tandem duplication：FLT3 -ITD）はAML全体の約20％，正常核型の約30％に認める活性化変異である5）．また，FLT3の第二チロシンキナーゼ領域（tyrosine kinase domain：TKD）の活性化変異であるFLT3 -TKD変異も，AMLの約5％にみられる．FLT3 -ITDは予後不良，FLT3 -TKD変異は予後に関与しない5）．CEBPAは骨髄系細胞の分化に必須の転写因子C/EBPαをコードし，その遺伝子変異は機能喪失変異である．N端の転写活性化領域とC端のDNA結合領域の両者の変異例が多く，両アレルの変異例が予後良好とされる6）．CEBPA変異例はAMLの8％前後に認め，FAB分類のM1やM2に多く，アウエル小体陽性，CD7陽性例が多い．NPM1の変異はC端に集中し，核移行ができなくなる機能喪失変異である7）．NPM1変異はAMLの約30％，正常核型では約40％に認める．NPM1変異はFLT3 -ITDなどとの重複が多く，その予後は共存した遺伝子異常によって異なる．Schlenkらのグループは正常核型AMLにおいてFLT3，CEBPA，NPM1，RASおよびMLL -PTD変異を解析し，79％に少なくともひとつの遺伝子異常を同定した8）．FLT3 -ITD陰性NPM1変異例およびCEBPA変異例の予後は良好であり，FLT3 -ITDを含むその他の例の予後は不良であるとした．また，予後不良例は同種移植により救済される可能性を示唆した．この報告はEuropean LeukemiaNet（ELN）のリスク分類に取り上げられている（表1）9）．ⅣAMLの新規遺伝子変異AML細胞の全ゲノムあるいは全エクソンのシークエンス解析により，IDH1，DNMT3A，BCORなどの遺伝子変異が新たに同定された．また，骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm：MPN）や骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome：MDS）のSNPアレイ解析により，TET2やASXL1などの遺伝子変異が見いだされ，AMLにも同定された（表2）．IDH1，IDH2はそれぞれ細胞質，ミトコンドリアCurrent Therapy 2012 Vol.30 No.109959