カレントテラピー　30-10　サンプル page 27/42

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白血病研究の最前線（Initiation）（Diagnosis）（Remission）Chemotherapy（Relapse）HSCsfounding cloneCECEfounding clone-specific mutationssubclone A-specific mutationssubclone B-specific mutationsrelaps....

白血病研究の最前線（Initiation）（Diagnosis）（Remission）Chemotherapy（Relapse）HSCsfounding cloneCECEfounding clone-specific mutationssubclone A-specific mutationssubclone B-specific mutationsrelapse（subclone C）-specific mutationsCEsubclone Asubclone BSelf-renew potentialclonal evolutiononcogenic eventseradicatedCEsubclone C図遺伝子異常をクローナルマーカーとしたAMLのクローン解析造血幹細胞（HSC）に獲得，蓄積された遺伝子異常により，最初のfoundingcloneが生じる．founding cloneに新規遺伝子異常が獲得され，subcloneが派生する（clonal evolution）．診断時に，すでにAMLは複数のsubcloneにより構成されている．化学療法により，クローンサイズの減少，subcloneの根絶がもたらされるが，化学療法抵抗性のsubcloneが残存する．残存subcloneの再増殖，あるいは，新規遺伝子異常の獲得による新規subcloneの派生により，AML再発にいたる．再発時にも，founding cloneは少数ながら残存するが，クローン構成は，初診時と再発時で異なっている．現が，治療抵抗性獲得および，再発において中心的役割を果たしていることは明らかである．白血病の治癒を目指すうえで，すべてのsubcloneを維持する白血病幹細胞群を根絶する必要があり，subcloneごとの白血病幹細胞のheterogeneityに注目した研究の進展が期待される．参考文献1）Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al：A cell initiating humanacute myeloid leukaemia after transplantation into SCIDmice. Nature 367：645-648, 19942）Bonnet D, Dick JE：Human acute myeloid leukemia is organizedas a hierarchy that originates from a primitive hematopoieticcell. Nat Med 3：730-737, 19973）Hope KJ, Jin L, Dick JE：Acute myeloid leukemia originatesfrom a hierarchy of leukemic stem cell classes that differ inself -renewal capacity. Nat Immunol 5：738-743, 20044）Ishikawa F, Yoshida S, Saito Y, et al：Chemotherapy -resistanthuman AML stem cells home to and engraft within thebone -marrow endosteal region. Nat Biotechnol 25：1315 -1321, 20075）Saito Y, Uchida N, Tanaka S, et al：Induction of cell cycleentry eliminates human leukemia stem cells in a mousemodel of AML. Nat Biotechnol 28：275-280, 20106）Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, et al：Monoclonal antibody -mediated targeting of CD123, IL -3 receptor alpha chain,eliminates human acute myeloid leukemic stem cells. CellStem Cell 5：31-42, 20097）Jin L, Hope KJ, Zhai Q, et al：Targeting of CD44 eradicateshuman acute myeloid leukemic stem cells. Nat Med 12：1167 -1174, 20068）Majeti R, Chao MP, Alizadeh AA, et al：CD47 is an adverseprognostic factor and therapeutic antibody target on humanacute myeloid leukemia stem cells. Cell 138：286-299, 20099）Kikushige Y, Shima T, Takayanagi S, et al：TIM -3 is apromising target to selectively kill acute myeloid leukemiastem cells. Cell Stem Cell 7：708-717, 201010）Cobaleda C, Gutierrez -Cianca N, Perez -Losada J, et al：Aprimitive hematopoietic cell is the target for the leukemictransformation in human philadelphia-positive acute lymphoblasticleukemia. Blood 95：1007-1013, 200011）Castor A, Nilsson L, Astrand -Grundstrom I, et al：Distinctpatterns of hematopoietic stem cell involvement in acutelymphoblastic leukemia. Nat Med 11：630-637, 200512）Hotfilder M, Rottgers S, Rosemann A, et al：Immature CD34＋CD19 - progenitor/stem cells in TEL/AML1 -positive acutelymphoblastic leukemia are genetically and functionally normal.Blood 100：640 -646, 200213）Hong D, Gupta R, Ancliff P, et al：Initiating and cancer -propagating cells in TEL -AML1-associated childhood leukemia.Science 319：336-339, 200814）le Viseur C, Hotfilder M, Bomken S, et al：In childhood acutelymphoblastic leukemia, blasts at different stages of immunophenotypicmaturation have stem cell properties. Cancer Cell14：47 -58, 200815）Morisot S, Wayne AS, Bohana -Kashtan O, et al：High frequenciesof leukemia stem cells in poor-outcome childhoodprecursor-B acute lymphoblastic leukemias. Leukemia 24：1859 -1866, 201016）Anderson K, Lutz C, van Delft FW, et al：Genetic variegationof clonal architecture and propagating cells in leukaemia.Nature 469：356-361, 201117）Notta F, Mullighan CG, Wang JC, et al：Evolution of humanBCR -ABL1 lymphoblastic leukaemia-initiating cells. NatureCurrent Therapy 2012 Vol.30 No.10106781