カレントテラピー　30-1　サンプル page 7/30

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また，われわれはアルドステロンが食塩感受性亢進や腎障害進展の重要な役割を果たす可能性のある病態として幼若高血圧にも注目している．ヒトは加齢とともに血圧上昇をきたすことが知られているが，これは食塩摂取量....

また，われわれはアルドステロンが食塩感受性亢進や腎障害進展の重要な役割を果たす可能性のある病態として幼若高血圧にも注目している．ヒトは加齢とともに血圧上昇をきたすことが知られているが，これは食塩摂取量の多い，いわゆる文明化した地域特有の現象であり，摂取量の少ない集団では加齢による血圧上昇を認めていない9）．また，新生児期に減塩を行うと15年後の血圧値の低下をきたすという報告もある10）．さらに，われわれのDahl Sラットを用いた研究では幼若期に食塩負荷を開始すると，成人期から開始した場合に比べて血圧上昇の程度が顕著で，さらに成人Dahl Sラットは食塩負荷を行っても腎障害は呈さないのに対し，幼若Dahl Sラットでは重篤な腎障害を呈する11）．これはDahl Sラット特有の現象ではない．成人期の処置では血圧上昇や腎障害を呈さない片腎摘除＋食塩負荷の処置でも幼若期においては高血圧や腎障害を認めたため，幼若期に食塩負荷がなされることが重要と思われる12）．われわれは幼若期において血漿アルドステロンが高値を示すことに注目した．実際，正常食塩食時のみでなく，（食塩負荷により血漿アルドステロンの低下をきたすが）食塩負荷時においても幼若期のほうが高値であった12）．そこで，幼若期のみの一過性抗アルドステロン薬投与の実験を食塩負荷Dahl Sラットを用いて行ったところ，投与中止後も軽度の降圧が持続し，腎障害もきたさないことがわかった11）．ヒドララジンの一過性投与は，中止後血圧は非治療群と同等になり，腎障害も同程度に重篤化するため，この現象は幼若期の降圧のみでは説明できない．このように，アルドステロンは原発性アルドステロン症でなくても，肥満者や幼若期における食塩感受性亢進に関与しており，主要な要因のひとつであることが明らかになってきている．さらに，血漿アルドステロンの上昇をきたしていない食塩感受性高血圧においても，ミネラルコルチコイド受容体（mineralcorticoid receptor：MR）活性亢進が重要な役割を果たしていることが明らかになってきている．前述のDahl Sラットにおける食塩負荷は血圧上昇・腎機能低下を生じるが，血漿アルドステロンの著明な低下もきたす．血漿アルドステロンの低下していない正常食塩食のDahl Sラットと低下した高食塩食のDahl Sラットとで，腎臓におけるMR活性を比較すると食塩負荷Dahl Sラットのほうが亢進しており，抗アルドステロン薬により軽度の降圧と腎障害の改善を認めた13）．このことから，アルドステロン以外のMR活性刺激因子あるいはアルドステロンによるMR刺激を増強する因子の関与が推測された．ステロイド受容体と細胞内シグナルのクロストークに関してはいくつかの報告があり，Rhoファミリーとその調節タンパクがいくつかのステロイド受容体の転写促進に関与していることが指摘されている．最近われわれは，RhoファミリーのひとつであるRac 1とMRにクロストークが生じていることを報告した13），14）．Rac 1過剰発現マウスであるArhgdia -/-マウスでは腎臓におけるMR活性亢進を伴う腎障害を呈し，抗アルドステロン薬によってその改善がみられた14）．また，このArhgdia -/-マウスは食塩感受性亢進をきたしていた13）．さらに，Dahl Sラットにおいても食塩負荷によって腎臓におけるRac 1発現が亢進し13），Rac 1はMRとのクロストークがあり，アルドステロン値が必ずしも高くなくともMR活性を上げて，血圧上昇や腎障害の促進をきたすことが明らかになった．以上から，MR活性の亢進は高アルドステロン性食塩感受性高血圧のみでなく，正?低アルドステロン性食塩感受性高血圧においても病態生理に深くかかわっていることが明らかになった．Ⅳ食塩感受性亢進と交感神経系われわれは，食塩感受性高血圧の病態生理に交感神経系が重要な役割を果たしていることを以前から指摘してきた．食塩感受性高血圧患者では食塩負荷によって心拍出量の増加に伴い筋肉の血流量（前腕血流量）も増加するが，内臓（腎臓，肝臓）の血流量は低下する15）．このような筋血管弛緩・内臓血管収縮という現象は「闘争・逃走反応」とよばれる生物が危機に直面したときの生体反応と類似しており，中枢交感神経亢進に基づく心臓・内臓の交感神経亢10Current Therapy 2012 Vol.30 No.110