カレントテラピー　29-12　サンプル page 8/42

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概要：
特集●分子腫瘍マーカー―治療標的と経過指標としてmicrotubule-associated protein-like 4（EML4）のアミノ末端側約半分をコードし，3’では受容体チロシンキナーゼ，ALKの細胞内チロシンキナーゼドメインをコード....

特集●分子腫瘍マーカー―治療標的と経過指標としてmicrotubule-associated protein-like 4（EML4）のアミノ末端側約半分をコードし，3’では受容体チロシンキナーゼ，ALKの細胞内チロシンキナーゼドメインをコードしている新しい活性型融合キナーゼEML4-ALKを発見した（図）．また，このEML4-ALKは非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer：NSCLC）の約5％に発現している．ALKはEGFRと同様にチロシンキナーゼを作る遺伝子の一種だが，そのキナーゼ活性を司る領域がEML4と融合することで，活性型チロシンキナーゼが産生されて強い癌化能を有すると考えられる．興味深いことにEML4-ALKを肺胞上皮特異的に発現するトランスジェニックマウスは肺癌を多く発症するが，同マウスにALK阻害剤を投与すると肺癌は速やかに消失した16）．そこでALK標的チロシンキナーゼ阻害剤，crizotinibの第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験が行われた．EML4-ALK陽性のNSCLC患者においてcrizotinibは56?64％の奏効率で顕著な治療効果が確認されている17），18）．続いて日本も含めて国際第Ⅲ相臨床試験が行われ，すでに米国・ファイザー株式会社は，ALK阻害剤であるcrizotinibについて，ALK融合遺伝子陽性NSCLCを対象に米国と日本で承認申請を行っている．これを受けて米国食品医薬品局（FDA）は2011年8月26日，末期（局所進行あるいは転移性）のNSCLCでALK遺伝子変異を呈する患者の治療薬として，Xalkori Rを承認した19）．Ⅲおわりに現在まで癌に特異的な分子はDNAマイクロアレイ，SAGE法を用いた網羅的遺伝子発現解析，癌患者血清を用いたcDNAクローニング法（SEREX）などのさまざまな方法により癌特異的分子が単離されてきた．近年，ゲノム解析の進歩からゲノムそのものを測定して遺伝子の変化を推定しようと試みられている．ヒトゲノム中の約22,000のタンパク質をコードする遺伝子の少なくとも450（2.0％）は，癌細胞で体細胞突然変異を示すことが報告されている20）．このなかのいくつかの遺伝子はすでになんらかの変異において，癌の進展に寄与する可能性があることが示唆されている．超並列型シーケンシングの登場により，ゲノムワイドベースでの変異，挿入および欠失，コピー数の変化，非コードRNA遺伝子，トランスクリプトーム解析がパーソナルゲノムのレベルで明らかになった．そのデータを基にした患者自身の特異的癌抗原，さらにはそれを標的とした治療ができる時代もそう遠くはないだろう．参考文献1）Li S, Schmitz KR, Jeffrey PD, et al：Structural basis for inhibitionof the epidermal growth factor receptor by cetuximab.Cancer Cell 7：301-311, 20052）Kim R：Cetuximab and panitumumab：are they interchangeable?Lancet Oncol 10：1140-1141, 20093）Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre EN, et al：Cetuximab andchemotherapy as initial treatment for metastatic colorectalcancer. N Engl J Med 260：1408 -1417, 20094）Chen JS, Lan K, Hung MC：Strategies to target HER2/neuoverexpression for cancer therapy. Drug Resist Update 6：129 -136, 20035）Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al：Efficacy and safetyof trastuzumab as a single agent in first-line treatment ofHER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol20：719 -726, 20026）Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al：Insights intoErbB signaling from the structure of the ErbB2 -pertuzumabcomplex. Cancer Cell 5：317-328, 20047）Baselga J, Swain SM：Novel anticancer targets：revisitingERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer 9：463 -475,20098）Murawski N, Pfreundschuh M：New drugs for aggressiveB-cell and T -cell lymphomas. Lancet Oncol 11：1074-1085,20109）Watanabe T, Terui S, Itoh K, et al：Phase I study of radioimmunotherapywith an anti-CD20 murine radioimmunoconjugate（（90）Y -ibritumomab tiuxetan）in relapsed or refractoryindolent B-cell lymphoma. Cancer Sci 96：903-910, 200510）Yoshie O, Fujisawa R, Nakayama T, et al：Frequent expressionof CCR4 in adult T-cell leukemia and human T-cell leukemiavirus type 1 -transformed T cells. Blood 99：1505-1511, 200211）Niwa R, Shoji-Hosaka E, Sakurada M, et al：Defucosylatedchimeric anti-CC chemokine receptor 4 IgG1 with enhancedantibody -dependent cellular cytotoxicity shows potent therapeuticactivity to T -cell leukemia and lymphoma. CancerRes 64：2127 -2133, 200412）Yamamoto K, Utsunomiya A, Tobinai K, et al：Phase I studyof KW -0761, a defucosylated humanized anti -CCR4 antibody,in relapsed patients with adult T-cell leukemia-lymphomaand peripheral T-cell lymphoma. J Clin Oncol 28：1591-1598, 201013）Ishida T, Ueda R：Immunopathogenesis of lymphoma：focuson CCR4. Cancer Science 102：44-50, 201114）http://www.kyowa -kirin.co.jp/news/2011/20110426_02.html15）Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al：Identification of thetransforming EML4 -ALK fusion gene in non -small-cell lungcancer. Nature 448：561 -566, 2007Current Therapy 2011 Vol.29 No.12 111079