カレントテラピー 35-2 サンプル page 6/32
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カレントテラピー 35-2 サンプル
Current Therapy 2017 Vol.35 No.2 9107で，自己抗原に対する応答は起こらないように，生体防御と免疫寛容のバランスを保っている．T細胞上に発現する共刺激分子と共抑制分子は，免疫応答のバランス制御に重要な役割を果たしている．T細胞の活性化には，抗原刺激（第1のシグナル）に加えて，共刺激（第2のシグナル）が必要となる．第2のシグナルは，抗原提示細胞上のB7分子（CD80/B7-1およびCD86 /B7-2）がリガンドとしてT細胞上のCD28に結合することで伝達される．この第2のシグナルが欠如すると，T細胞は抗原に対して不応答となる（T細胞アナジー）．近年，B 7 /CD 28ファミリーに属する新規分子が次々と同定されている．CD28ファミリー分子には，T細胞活性化を促進するもの（共刺激分子）と抑制するもの（共抑制分子）があり，前者にはCD28やICOSなど，後者にはCTLA-4やPD-1が含まれる．CTLA-4やPD-1などの共抑制分子は「免疫チェックポイント」として機能し，自己への不適切な免疫応答や過剰な炎症反応を抑制して，生体を組織傷害から守る重要な役割を担っている．Ⅲ CTLA-4による免疫抑制CTLA-4はT細胞活性化初期（activation phase）に働く免疫チェックポイント分子で，主にリンパ組織における抗原提示を制御する．CTLA - 4遺伝子は1987年にGolsteinらによって単離された2）．Linsleyらは1991年にCD28のリガンドであるB 7-1（CD80）およびB7-2（CD86）がCTLA -4にも結合することを発見した3）．当初，CTLA-4は活性化受容体と考えられたが，1994年にBluestoneらのグループが，次いで1995年にAllisonらのグループが，CD28はT細胞を活性化するのに対してCTLA -4は抑制することを示した4），5）．CTLA -4は，B7-1およびB7-2に対してCD28よりも高い親和性で結合する．CTLA -4の細胞室領域にはimmunoreceptor tyrosine inhibitory motif（ITIM）が存在し，CTLA-4に生理的リガンド（B7-1およびB7-2）が結合すると，ITIMがリン酸化され，脱リン酸化酵素SHP1およびSHP2が会合し，T細胞の活性化を抑制する．近年，CTLA -4発現細胞は近傍細胞上に発現するB7-1やB7-2と結合してトランス- エンドサイトーシスにより細胞質内に取り込むことによって，CD28を介した共刺激を阻止する可能性が示唆されている6）．CTLA -4による強力な免疫抑制作用は，Makらより作成されたCTLA -4欠損マウスによって明らかとなった7）．CTLA - 4欠損マウスはT細胞が全身の臓器に浸潤して，移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）様の症状を起こして若年齢で死亡する．1996年にAllisonらは動物モデルでCTLA-4阻害による抗腫瘍効果を明らかにした8）．しかしながら，免疫原性の低い腫瘍モデルでは，CTLA -4抗体単剤では抗腫瘍効果がみられなかった9）．Ⅳ PD-1による免疫抑制PD-1はT細胞活性化後期（effector phase）に働く免疫チェックポイント分子で，主に炎症局所でキラーT細胞が標的細胞を攻撃する場面で作用する．PD -1遺伝子は1992年に京都大学の本庶研究室においてクローニングされ10），同グループによって機能が明らかにされた．PD -1はCD28ファミリーに属する免疫抑制受容体で，活性化T細胞に発現してT細胞の増殖とエフェクター機能（サイトカイン産生，細胞傷害活性など）を抑制する11）．PD -1による免疫抑制作用はPD -1欠損マウスにより明らかとなった12），13）．PD -1欠損マウスは遺伝的背景により多彩な自己免疫疾患を発症するが，その自己免疫症状は，CTLA -4欠損マウスに比べて，遅発性で比較的軽症である．PD -1欠損マウスは，C57BL/6背景ではSLE様の糸球体腎炎や関節炎を，BALB/c背景では自己抗体の沈着を伴う拡張型心筋症を，NOD背景ではⅠ型糖尿病を発症する．これらの結果からPD -1は自己免疫寛容に重要な役割を果たすことが示唆された．PD -1は，免疫応答の比較的遅い時期にエフェクターT細胞や記憶T細胞に発現し，慢性刺激で“疲弊した”T細胞上にも発現がみられる．PD -1の発現制